אימונוגניות והשלכות של חומרי מילוי של חומצה היאלורונית

Javascript מושבת כעת בדפדפן שלך.כאשר javascript מושבת, חלק מהפונקציות של אתר זה לא יפעלו.
רשום את הפרטים הספציפיים שלך ותרופות ספציפיות לעניין, ואנו נתאים את המידע שאתה מספק למאמרים במאגר המידע הנרחב שלנו ונשלח לך עותק PDF בדוא"ל בזמן.
Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek המחלקה לדרמטולוגיה, מחלות המועברות במגע מיני ואימונולוגיה קלינית, אוניברסיטאות Warmia ומזורי באולסטין, פולין ניוזלטר: Agnieszka Owczarczyk-Saczonese Department of Dermatology, Dismittology and Dismittology. אוניברסיטת וורמיה ומזורי, אולשטין, פולין.Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 Email [email protected] תקציר: חומצה היאלורונית (HA) היא גליקוזאמינוגליקן, מרכיב טבעי של המטריצה ​​החוץ-תאית.אותו מבנה של המולקולה בכל האורגניזמים הוא היתרון העיקרי שלה מכיוון שיש לה הכי פחות אפשרות להפוך לאימוגניות.לכן, בשל התאימות הביולוגית והיציבות שלו באתר ההשתלה, זהו הפורמולה האידיאלית הקרובה ביותר לשימוש כחומר מילוי.מאמר זה כולל דיון במנגנון הבסיסי של התגובה החיסונית השלילית של HA, וכן במנגנון התגובה לאחר חיסון נגד SARS-CoV-2.על פי הספרות, ניסינו לסדר את התגובה החיסונית השלילית עם ביטויים מערכתיים ל-HA.התרחשותן של תגובות בלתי צפויות לחומצה היאלורונית מצביעה על כך שהן עשויות לא להיחשב ניטרליות או לא אלרגניות.שינויים במבנה הכימי של HA, בתוספים ובנטייה אינדיבידואלית בחולים עשויים להיות הגורם לתגובות בלתי צפויות, מה שמוביל להשלכות בריאותיות חמורות.תכשירים ממקור לא ידוע, טיהור לקוי או המכילים DNA חיידקי מסוכנים במיוחד.לכן, מעקב ארוך טווח אחר מטופלים ובחירת תכשירים מאושרים על ידי ה-FDA או EMA חשובים מאוד.מטופלים לרוב אינם יודעים את ההשלכות של פעולות זולות יותר שמבצעים אנשים ללא ידע מתאים תוך שימוש במוצרים לא רשומים, ולכן יש לחנך את הציבור ולהכניס חוקים ותקנות.מילות מפתח: חומצה היאלורונית, חומרי מילוי, דלקת מושהית, תסמונת אדג'ובנטי הנגרמת אוטואימונית/אוטו-דלקתית, SARS-CoV-2
חומצה היאלורונית (HA) היא גליקוזאמינוגליקן, מרכיב טבעי של המטריצה ​​החוץ-תאית.הוא מיוצר על ידי פיברובלסטים עוריים, תאי סינוביה, תאי אנדותל, תאי שריר חלק, תאי אדוונטציה וביציות ומשוחרר לחלל החוץ-תאי שמסביב.1,2 אותו מבנה של מולקולות בכל האורגניזמים הוא היתרון העיקרי שלו, הקשור לסיכון הקטן ביותר לאימוגניות.התאימות הביולוגית והיציבות של אתר ההשתלה הופכות אותו לבחירה כמעט אידיאלית עבור כל סדרת חומרי המילוי.בשל ההתרחבות המכנית של הרקמה לאחר הזרקה ובעקבותיה הפעלה של פיברובלסטים בעור, יש לה יתרון משמעותי ביכולת לעורר ייצור של קולגן חדש.חומצה היאלורונית 2-4 היא הידרופלית ביותר, בעלת המאפיינים המיוחדים של קושרת מולקולות מים (יותר מפי 1000 ממשקלה), ויוצרת מבנה מורחב עם נפח עצום בהשוואה למשקל.זה יכול גם ליצור עיבוי אפילו בריכוזים נמוכים מאוד.דֶבֶק.זה גורם לרקמות לחות במהירות ולהגדיל את נפח העור.3,5,6 בנוסף, לחות העור והפוטנציאל נוגד החמצון של חומצה היאלורונית יכולים לקדם התחדשות תאי העור ולעורר ייצור קולגן.5
במהלך השנים, נצפה כי הפופולריות של טיפולים קוסמטיים באמצעות חומרים כגון HA המשיכה לעלות.על פי נתונים של האיגוד הבינלאומי לכירורגיה פלסטית אסתטית (ISAPS), יותר מ-4.3 מיליון הליכים קוסמטיים בוצעו באמצעות HA בשנת 2019, עלייה של 15.7% בהשוואה לשנת 2018. האגודה האמריקאית לדרמטולוגיה (ASDS) מדווחת כי רופאי עור ביצעו 2.7 מיליון הזרקות חומרי מילוי עוריים בשנת 2019. 8 יישום נהלים כאלה הופך לצורה רווחית מאוד של פעילות בתשלום.לכן, בשל היעדר חוקים ותקנות במדינות/אזורים רבים, יותר ויותר אנשים מספקים שירותים כאלה, לרוב ללא הכשרה או כישורים מתאימים.בנוסף, קיימים ניסוחים תחרותיים בשוק.הם עשויים להיות זולים יותר, באיכות נמוכה יותר, ולא אושרו על ידי ה-FDA או ה-EMA, המהווה גורם סיכון להתפתחות סוגים חדשים של תגובות לוואי.לפי מחקר שנערך בבלגיה, רוב 14 הדגימות החשודות כבלתי חוקיות שנבדקו הכילו הרבה פחות מוצרים מהמצוין על האריזה.9 במדינות רבות יש אזורים אפורים של הליכים קוסמטיים לא חוקיים.בנוסף, הליכים אלו אינם רשומים ולא משולמים מסים לתשלום.
לפיכך, ישנם דיווחים רבים על תופעות לוואי בספרות.תופעות לוואי אלו מובילות בדרך כלל לבעיות אבחון וטיפול ניכרות ולהשלכות בלתי צפויות עבור החולים.7,8 רגישות יתר לחומצה היאלורונית חשובה במיוחד.הפתוגנזה של חלק מהתגובות לא הובהרה במלואה, ולכן המינוח בספרות אינו אחיד, והסכמות רבות על ניהול סיבוכים טרם כללו תגובות כאלה.10,11
מאמר זה כולל נתונים מסקירת הספרות.זהה מאמרי הערכה על ידי חיפוש ב-PubMed באמצעות הביטויים הבאים: חומצה היאלורונית, חומרי מילוי ותופעות לוואי.החיפוש נמשך עד 30 במרץ 2021. נמצאו 105 מאמרים וניתחו 42 מהם.
חומצה היאלורונית אינה ספציפית לאיבר או למין, ולכן ניתן להניח שהיא אינה גורמת לתגובות אלרגיות.12 עם זאת, חשוב לזכור שהמוצר המוזרק כולל גם תוספים, וחומצה היאלורונית מתקבלת באמצעות ביו-סינתזה חיידקית.
כמו כן, הוכח כי נטיות אינדיבידואליות עלולות להוביל לסיכון לתגובות שליליות מושהות בתיווך חיסוני הקשורות לחומרי מילוי עוריים בחולים הנושאים הפלוטיפים HLA-B*08 ו-DR1*03.שילוב זה של תת-סוגי HLA קשור לעלייה של כמעט פי ארבעה בסבירות לתגובות שליליות (OR 3.79).13
חומצה היאלורונית קיימת בצורה של חלקיקים רבים, העיצוב שלה פשוט, אבל היא ביומולקולה רב תכליתית.גודלו של HA משפיע על ההשפעה ההפוכה: הוא עשוי להיות בעל תכונות פרו-דלקתיות או אנטי-דלקתיות, לקדם או לעכב נדידת תאים, ולהפעיל או לעצור את חלוקת התא והתמיינות.14-16 למרבה הצער, אין הסכמה על הפיצול של HA.המונח לגודל מולקולרי.14,16,17
בעת שימוש במוצרי HMW-HA, כדאי לזכור כי היאלורונידאז טבעי מפעיל את הפירוק שלו ומקדם את היווצרות LMW-HA.HYAL2 (מעוגן על קרום התא) מבקע HA במשקל מולקולרי גבוה (>1 MDa) לשברים של 20 kDa.בנוסף, אם מתחילה רגישות יתר ל-HA, הדלקת תקדם את השפלתה נוספת (איור 1).
במקרה של מוצרי HA, ייתכנו הבדלים מסוימים בהגדרת הגודל המולקולרי.לדוגמה, עבור קבוצה של מוצרי Juvederm (אלרגן), מולקולות מעל 500 kDa נחשבות ל-LMW-HA, ו->5000 kDa - HMW-HA.זה ישפיע על שיפור בטיחות המוצר.18
במקרים מסוימים, HA במשקל מולקולרי נמוך (LMW) עלול לגרום לרגישות יתר 14 (איור 2).זה נחשב למולקולה פרו דלקתית.הוא קיים בשפע באתרי קטבוליזם פעילים של רקמות, למשל, לאחר פציעה, הוא מעורר דלקת על ידי השפעה על קולטנים דמויי Toll (TLR2, TLR4).14-16,19 בדרך זו, LMW-HA מקדם את ההפעלה וההבשלה של תאים דנדריטים (DC), וממריץ סוגים שונים של תאים לייצר ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון IL-1β, IL-6, IL-12 , TNF-α ו-TGF-β, שולט בביטוי של כימוקינים ונדירת תאים.14,17,20 LMW-HA עשוי לשמש כמודל מולקולרי הקשור לסכנה (DAMP) להפעלת מנגנוני חיסון מולדים, בדומה לחלבונים חיידקיים או חלבוני הלם חום.14,21 CD44 משמש כצורה של זיהוי דפוסי קולטן עבור LMW-HA.הוא קיים על פני השטח של כל התאים האנושיים ועשוי לקיים אינטראקציה עם ליגנדים אחרים כגון אוסטאופונטין, קולגן ומטריקס מטלופרוטאינזים (MMP).14,16,17.
לאחר שהדלקת שוככת ושאריות הרקמה הפגועה מסולקות על ידי מקרופאגים, מוסרת מולקולת LMW-HA על ידי אנדוציטוזיס תלוי CD44.לעומת זאת, דלקת כרונית קשורה לעלייה בכמות LMW-HA, כך שניתן להתייחס אליהם כאל חיישנים ביו טבעיים של מצב שלמות רקמות.14,20,22,23 תפקידו של קולטן CD44 של HA הוכח במחקרים על ויסות דלקת בתנאי in vivo.במודלים של עכברים של אטופיק דרמטיטיס, טיפול אנטי-CD44 מעכב התפתחות של מצבים כמו דלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן או נזק לעור.עשרים וארבע
משקל מולקולרי גבוה (HMW) HA נפוץ ברקמות שלמות.הוא מעכב את הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, metalloproteinases), מפחית ביטוי TLR ומווסת אנגיוגנזה.14,19 HMW-HA משפיע גם על תפקודם של מקרופאגים האחראים על ויסות על ידי גירוי הפעילות האנטי דלקתית שלהם לשיפור הדלקת המקומית.15,24,25
כמות החומצה ההיאלורונית הכוללת באדם השוקל 70 ק"ג היא כ-15 גרם, וקצב התחלופה הממוצע שלה הוא 5 גרם ליום.כ-50% מהחומצה ההיאלורונית בגוף האדם מרוכזת בעור.זמן מחצית החיים שלו הוא 24-48 שעות.22,26 לכן, זמן מחצית החיים של HA טבעי ללא שינוי לפני שהוא מבוקע במהירות על ידי היאלורונידאז, אנזימי רקמה טבעיים ומיני חמצן תגובתיים הוא רק כ-12 שעות.27,28 שרשרת ה-HA פותחה כדי להרחיב את יציבותה ולייצר מולקולות גדולות ויציבות יותר, עם זמן שהייה ארוך יותר ברקמה (כמספר חודשים), ובעלות תכונות ביולוגיות ומילוי ויסקו אלסטי דומות.28 Crosslinking כרוך בשיעור גבוה יותר של HA משולב עם מולקולות במשקל מולקולרי נמוך ושיעור נמוך יותר של HA במשקל מולקולרי גבוה.שינוי זה משנה את הקונפורמציה הטבעית של מולקולת ה-HA ועלול להשפיע על האימונוגניות שלה.18
קישור צולב כולל בעיקר קישור צולב של פולימרים ליצירת קשרים קוולנטיים, כולל שלדי (-COOH) ו/או הידרוקסיל (-OH).תרכובות מסוימות יכולות לקדם קישור צולב, כגון 1,4-בוטנדיול דיגליצידיל אתר (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), דיוויניל סולפון (Captique, Hylaform, Prevelle) או דיפוקסי אוקטן (Puragen).29 עם זאת, קבוצות האפוקסי של BDDE מנוטרלות לאחר תגובה עם HA, כך שניתן למצוא רק כמויות עקבות של BDDE שלא הגיב (<2 חלקים למיליון) במוצר.26 ההידרוג'ל המוצלב הוא חומר בעל יכולת הסתגלות גבוהה שיכול להוביל להיווצרות של מבנים תלת מימדיים בעלי תכונות ייחודיות (ריולוגיה, פירוק, ישימות).תכונות אלו מקדמות את ההפצה הקלה של המוצר ובו בזמן מעוררות את הייצור של רכיבים מולקולריים של המטריצה ​​החוץ-תאית.30,31<>
על מנת להגביר את ההידרופיליות של המוצר, חלק מהיצרנים מוסיפים תרכובות אחרות, כגון דקסטרן או מניטול.כל אחד מהתוספים הללו עלול להפוך לאנטיגן הממריץ את התגובה החיסונית.
נכון לעכשיו, תכשירי HA מיוצרים מזנים ספציפיים של סטרפטוקוקוס באמצעות תסיסה חיידקית.(Streptococcus equi או Streptococcus zooepidemicus).בהשוואה לתכשירים שמקורם בעבר בבעלי חיים, זה מפחית את הסיכון לאימוגניות, אבל זה לא יכול לחסל את הזיהום של מולקולות חלבון, חומצות גרעין חיידקיות ומייצבים.הם עלולים להפוך לאנטיגנים ולעורר את התגובה החיסונית של המארח, כגון רגישות יתר למוצרי HA.לכן, טכנולוגיות ייצור חומרי מילוי (כגון רסטילן) מתמקדות בהפחתת זיהום המוצר.32
לפי השערה אחרת, התגובה החיסונית ל-HA נגרמת על ידי דלקת הנגרמת על ידי מרכיבי ביופילם חיידקיים, המועברים לרקמות בעת הזרקת המוצר.33,34 ביופילם מורכב מחיידקים, חומרים מזינים ומטבוליטים שלהם.הוא כולל בעיקר את החיידקים הלא-פתוגניים העיקריים המתיישבים עור בריא או ריריות (לדוגמה, Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis).אלה הזן אושר על ידי בדיקת תגובת שרשרת הפולימראז.33-35
בשל מאפייני הגידול האיטי הייחודיים שלהם והווריאציות שלהם הנקראות מושבות קטנות, לעתים קרובות קשה לזהות פתוגנים בתרבות.בנוסף, חילוף החומרים שלהם בביופילם עשוי להיות מואט, מה שעוזר להימנע מהשפעות האנטיביוטיקה.35,36 בנוסף, היכולת ליצור את המטריצה ​​החוץ-תאית של פוליסכרידים חוץ-תאיים (כולל HA) היא גורם מונע לפאגוציטוזיס.חיידקים אלה עשויים להישאר רדומים במשך שנים רבות, ואז להיות מופעלים על ידי גורמים חיצוניים ולעורר תגובה.35-37 מקרופאגים ותאי ענק נמצאים בדרך כלל בקרבת מיקרואורגניזמים אלו.הם עשויים להיות מופעלים במהירות ולעורר תגובה דלקתית.38 גורמים מסוימים, כגון זיהומים חיידקיים עם זני חיידקים הדומים בהרכבם לביופילם, עשויים להפעיל מיקרואורגניזמים רדומים באמצעות מנגנוני חיקוי.ההפעלה עשויה לנבוע מנזק שנגרם על ידי הליך אחר של מילוי עור.38
קשה להבחין בין דלקת לבין רגישות יתר מאוחרת הנגרמת על ידי ביופילם חיידקי.אם מופיע נגע טרשת אדום בכל עת לאחר הניתוח, ללא קשר למשך הזמן, יש לחשוד מיד בביופילם.38 זה עשוי להיות א-סימטרי וסימטרי, ולפעמים זה עשוי להשפיע על כל המיקומים שבהם ניתנת HA במהלך הניתוח.גם אם תוצאת התרבית שלילית, יש להשתמש באנטיביוטיקה רחבת טווח עם חדירה טובה לעור.אם יש גושים סיביים עם עמידות גוברת, סביר להניח שמדובר בגרנולומה של גוף זר.
HA עשוי גם לעורר דלקת באמצעות מנגנון העל-אנטיגנים.תגובה זו אינה מצריכה את השלבים הראשוניים של הדלקת.12,39 סופראנטיגנים מעוררים 40% מתאי T ראשוניים ואולי הפעלה משובטית של NKT.הפעלתם של לימפוציטים אלו מובילה לסערת ציטוקינים, המתאפיינת בשחרור כמויות גדולות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון IL-1β, IL-2, IL-6 ו-TNF-α40.
דלקת ריאות חמורה, המלווה לרוב באי ספיקת נשימה חמורה, היא דוגמה לתגובה פתולוגית לסופראנטיגן חיידקי (סטפילוקוקלי enterotoxin B), המגביר את LMW-HA המיוצר על ידי פיברובלסטים ברקמת הריאה.HA ממריץ את הייצור של כימוקינים IL-8 ו-IP-10, הממלאים תפקיד חשוב בגיוס תאים דלקתיים לריאות.40,41 מנגנונים דומים נצפו במהלך של אסתמה, מחלת ריאות חסימתית כרונית ודלקת ריאות.הייצור המוגבר של COVID-19.41 LMW-HA מוביל לגירוי יתר של CD44 ולשחרור של ציטוקינים מעודדי דלקת וכימוקינים.40 ניתן להבחין במנגנון זה גם בדלקת הנגרמת על ידי רכיבי ביופילם.
כאשר טכנולוגיית ייצור המילוי לא הייתה כל כך מדויקת בשנת 1999, הסיכון לתגובה מושהית לאחר הזרקת HA נקבע כ-0.7%.לאחר כניסתם של מוצרים בעלי טוהר גבוה, השכיחות של תופעות לוואי כאלה ירדה ל-0.02%.3,42,43 עם זאת, הכנסת חומרי מילוי HA המשלבים שרשראות HA גבוהות ונמוכות הביאה לאחוזי AE גבוהים יותר.44
הנתונים הראשונים על תגובות כאלה הופיעו בדוח על השימוש ב-NASHA.מדובר בתגובת אריתמה ובצקת, עם הסתננות ובצקת בסביבה הנמשכת עד 15 יום.תגובה זו נצפתה ב-1 מתוך 1400 חולים.3 מחברים אחרים דיווחו על גושים דלקתיים ממושכים יותר, המופיעים ב-0.8% מהחולים.45 הם הדגישו את האטיולוגיה הקשורה לזיהום חלבון הנגרם על ידי תסיסה חיידקית.על פי הספרות, שכיחות התגובות השליליות היא 0.15-0.42%.3,6,43
במקרה של החלת תקן הזמן, ישנם ניסיונות רבים לסווג את ההשפעות השליליות של HA.46
Bitterman-Deutsch et al.סיווג את הגורמים לתגובות שליליות וסיבוכים לאחר ניתוח עם תכשירים המבוססים על חומצה היאלורונית.הם כוללים
קבוצת המומחים ניסתה להגדיר את התגובה לחומצה היאלורונית על סמך זמן ההופעה לאחר הניתוח: "מוקדם" (<14 ימים), "מאוחר" (>14 ימים עד שנה) או "מאחר" (> שנה).47-49 מחברים אחרים חילקו את התגובה למוקדמת (עד שבוע), בינונית (משך: שבוע עד חודש), ומאוחרת (יותר מחודש).50 כיום, תגובות מאוחרות ומעוכבות נחשבות לישות אחת, הנקראת תגובה דלקתית מושהית (DIR), מכיוון שהסיבות להן בדרך כלל אינן מוגדרות בבירור והטיפולים אינם קשורים לגורם.42 ניתן להציע את הסיווג של תגובות אלה בהתבסס על הספרות (איור 3).
בצקת חולפת במקום ההזרקה מיד לאחר הניתוח עשויה לנבוע ממנגנון שחרור היסטמין בחולים הנוטים לתגובות אלרגיות מסוג 1, במיוחד אלו עם היסטוריה של מחלות עור.51 רק דקות ספורות לאחר המתן, תאי הפיטום ניזוקים מכנית ומשחררים מתווכים פרו-דלקתיים הגורמים לבצקת רקמות ולהיווצרות מסת רוח.אם מתרחשת תגובה הכוללת תאי פיטום, בדרך כלל די בקורס של טיפול אנטי-היסטמין.51
ככל שהנזק לעור הנגרם מניתוח קוסמטי גדול יותר, כך גדלה הבצקת, שעלולה אף להתקדם ל-10-50%.52 על פי יומני מטופלים רב-מרכזיים כפול-סמיות אקראי, שכיחות הבצקת לאחר הזרקת רסטילן מוערכת ב-87% מהמחקר 52,53
האזורים בפנים שנראים מועדים במיוחד לבצקת הם אזורי השפתיים, הפריאורביטלים והלחיים.52 על מנת להפחית את הסיכון, מומלץ להימנע משימוש בכמויות גדולות של חומרי מילוי, הרדמה חדירתית, עיסוי פעיל ותכשירים היגרוסקופיים במיוחד.תוספים (מניטול, דקסטרן).52
בצקת באתר ההזרקה הנמשכת מספר דקות עד 2-3 ימים עלולה להיגרם עקב היגרוסקופיות של HA.תגובה זו נצפית בדרך כלל באזור הפריפיפ והפריאורביטל.אין לטעות ב-49,54 כבצקת הנגרמת על ידי מנגנון נדיר מאוד של תגובה אלרגית מיידית (אנגיואדמה).49
לאחר הזרקת רסטילן (NASHA) בשפה העליונה, תואר מקרה של רגישות יתר לאנגיואדמה.עם זאת, המטופל נטל גם 2% לידוקאין, שעשוי גם לעורר תגובות רגישות יתר מסוג I.מתן סיסטמי של קורטיקוסטרואידים גרם לבצקת לשכך תוך 4 ימים.32
התגובה המתפתחת במהירות עשויה להיות עקב רגישות יתר לזיהום שאריות החלבון של חיידקים המסנתזים HA.האינטראקציה בין ה-HA המוזרק לבין תאי הפיטום הנותרים ברקמה היא מנגנון נוסף להבהרת תופעת התגובה המיידית.קולטן CD44 על פני השטח של תאי פיטום הוא הקולטן ל-HA, ואינטראקציה זו עשויה להיות חשובה להגירה שלהם.32,55
הטיפול כולל מתן מיידי של אנטיהיסטמינים, GCS מערכתית או אפינפרין.46
הדו"ח הראשון, שפורסם על ידי Turkmani וחב', תיאר נשים בגילאי 22-65 שעברו ניתוח HA שהופק על ידי חברות שונות.39 נגעי העור מתבטאים באדמית ובבצקת כואבת במקום הזרקת חומר המילוי בפנים.בכל המקרים, התגובה מתחילה 3-5 ימים לאחר מחלה דמוית שפעת (חום, כאב ראש, כאב גרון, שיעול ועייפות).בנוסף, כל החולים קיבלו מתן HA (2 עד 6 פעמים) ב-4 השנים שלפני הופעת התסמינים בחלקים שונים של הפנים.39
ההצגה הקלינית של התגובה המתוארת (אריתמה ובצקת או פריחה דמוית אורטיקריה עם ביטויים מערכתיים) דומה לתגובה מסוג III - תגובת מחלת פסאודוזרום.למרבה הצער, אין דיווחים בספרות המאששים השערה זו.דוח מקרה מתאר מטופל עם נגע דמוי פריחה במהלך תסמונת Sweet, שהוא סימן פתולוגי המופיע 24-48 שעות לאחר מתן HA.56
חלק מהכותבים מאמינים שמנגנון התגובה נובע מרגישות יתר מסוג IV.הזרקת HA הקודמת עוררה יצירת לימפוציטים בזיכרון, והמתן של התכשיר לאחר מכן עורר במהירות תגובה של תאי CD4+ ומקרופאגים.39
המטופל קיבל פרדניזולון פומי 20-30 מ"ג או מתילפרדניזולון 16-24 מ"ג מדי יום במשך 5 ימים.לאחר מכן המינון הופחת לעוד 5 ימים.לאחר שבועיים, התסמינים של 10 החולים שקיבלו סטרואידים דרך הפה נעלמו לחלוטין.ארבעת החולים הנותרים המשיכו לסבול מבצקת קלה.Hyaluronidase משמש במשך חודש אחד לאחר הופעת התסמינים.39
על פי הספרות, סיבוכים מאוחרים רבים עלולים להתרחש לאחר הזרקת חומצה היאלורונית.עם זאת, כל מחבר סיווג אותם על סמך ניסיון קליני.מונח או סיווג מאוחדים לא פותחו כדי לתאר תגובות שליליות כאלה.המונח נפיחות מתמשכת לסירוגין (PIDS) הוגדר על ידי רופאי עור ברזילאים בשנת 2017. 57 Beleznay et al.הציג מונח נוסף לתיאור פתולוגיה זו בשנת 2015: Delayed onset nodule 15,58 ו-Snozzi et al.: Advanced inflammatory response syndrome (LI).58 בשנת 2020 הוצע מונח נוסף: Delay inflammation Reaction (DIR).48
Chung et al.הדגיש כי DIR כולל ארבעה סוגי תגובות: 1) תגובת DTH (נקראת נכון: תגובת רגישות יתר מסוג IV מושהית);2) תגובת גרנולומה של גוף זר;3) ביופילם;4) זיהום לא טיפוסי.תגובת DTH היא דלקת חיסונית תאית מאוחרת, שהיא תגובה לאלרגנים.59
על פי מקורות שונים, ניתן לומר שתדירות תגובה זו משתנה.לאחרונה פורסם מאמר שנכתב על ידי חוקרים ישראלים.הם העריכו את מספר תופעות הלוואי בצורה של DIR בהתבסס על השאלון.את השאלון מילאו 334 רופאים שנתנו זריקות HA.התוצאות הראו שכמעט מחצית מהאנשים לא אובחנו עם DIR, ו-11.4% השיבו כי צפו בתגובה זו יותר מ-5 פעמים.48 במבחן הרישום להערכת הבטיחות, התגובות שהופעלו על ידי המוצרים המיוצרים על ידי אלרגן תועדו היטב.לאחר נטילת Juvederm Voluma® במשך 24 חודשים, כ-1% מ-103 החולים שנבדקו דיווחו על תגובות דומות.60 במהלך סקירה רטרוספקטיבית של 4702 הליכים של 68 חודשים, נצפה דפוס תגובה דומה ב-0.5% מהמטופלים.Juvederm Voluma® שימש ב-2342 חולים.15 אחוז גבוה יותר נצפה כאשר נעשה שימוש במוצרי Juvederm Volbella® באזור חריץ הדמעות והשפתיים.לאחר ממוצע של 8 שבועות, ל-4.25% (n=17) היו הישנות שנמשכו עד 11 חודשים (ממוצע 3.17 פרקים).42 הניתוח האחרון של יותר מאלף חולים שעברו טיפול ב-Vycross למעקב של שנתיים עם חומרי מילוי הראה כי השכיחות של גושים מושהים הייתה 1%.57 תדירות התגובה של Chung וחב' לדוח היא קריטית מאוד.על פי חישובי מחקרים פרוספקטיביים, השכיחות של תגובה דלקתית מאוחרת הייתה 1.1% בשנה, בעוד שבמחקרים רטרוספקטיביים היא הייתה פחות מ-1% בתקופה של 1 עד 5.5 שנים.לא כל המקרים המדווחים הם למעשה DIR כי אין הגדרה מדויקת.59
תגובה דלקתית מושהית (DIR) משנית למתן חומר מילוי רקמות מתרחשת לפחות 2-4 שבועות או מאוחר יותר לאחר הזרקת HA.42 הביטויים הקליניים הם בצורת אפיזודות חוזרות של בצקת מוצקה מקומית, המלוות באריתמה ורגישות, או גושים תת עוריים באתר הזרקת HA.42,48 הגושים עשויים להיות חמים למגע, והעור שמסביב עשוי להיות סגול או חום.לרוב החולים יש תגובות בכל החלקים בו זמנית.במקרה של שימוש ב-HA בעבר, ללא קשר לסוג חומר המילוי או מספר ההזרקות, זהו גורם חשוב המשקף את הביטויים הקליניים.15,39 נגעים בעור שכיחים יותר אצל אנשים שהזריקו בעבר כמויות גדולות של HA.43 בנוסף, הבצקת הנלוות בולטת ביותר לאחר היקיצה, והיא משתפרת מעט במהלך היום.42,44,57 לחלק מהחולים (~40%) יש ביטויים סיסטמיים דמויי שפעת.15
תגובות אלו עשויות להיות קשורות לזיהום של DNA, חלבון ואנדוטוקסין חיידקי, גם אם הריכוז נמוך בהרבה מזה של HA.15 עם זאת, LMW-HA עשוי להיות קיים גם אצל אנשים רגישים גנטית ישירות או דרך מולקולות זיהומיות קשורות (ביופילמים).15,44 עם זאת, הופעת גושים דלקתיים במרחק מסוים ממקום ההזרקה, עמידות המחלה לטיפול אנטיביוטי ארוך טווח והדרה של פתוגנים זיהומיים (תרבית ובדיקת PCR)) מעלים חשד לגבי תפקידם של ביופילמים. .בנוסף, יעילות הטיפול בהיאלורונידאז והתלות במינון HA מעידים על מנגנון רגישות יתר מושהית.42,44
תגובה עקב זיהום או פציעה יכולה להוביל לעלייה באינטרפרון בסרום, שעלולה להחמיר דלקת קיימת.15,57,61 בנוסף, LMW-HA מגרה קולטני CD44 או TLR4 על פני השטח של מקרופאגים ותאים דנדריטים.הוא מפעיל אותם ומעביר אותות קוסטימולציה לתאי T.15,19,24 גושים דלקתיים הקשורים ל-DIR מתרחשים תוך 3 עד 5 חודשים לאחר הזרקת חומר מילוי HMW-HA (בעל תכונות אנטי דלקתיות), אשר לאחר מכן מתפרקות והופכות ל-LMW- בעל תכונות פרו-דלקתיות HA.15
תחילת התגובה מופעלת לרוב על ידי תהליך זיהום אחר (סינוסיטיס, דלקת בדרכי השתן, זיהום בדרכי הנשימה, זיהום בשיניים), פגיעה בפנים וניתוחי שיניים.57 תגובה זו נגרמה גם מחיסון וחזרה עקב דימום וסת.15, 57 כל פרק עלול להיגרם על ידי טריגרים זיהומיים.
כמה מחברים תיארו גם את הנטייה הגנטית של אנשים עם תת-הסוגים הבאים להגיב: HLA B * 08 או DRB1 * 03.4 (עלייה פי ארבע בסיכון).13,62
נגעים הקשורים ל-DIR מאופיינים על ידי גושים דלקתיים.יש להבחין ביניהם מגושים, מורסות (ריכוך, תנודות) ותגובות גרנולומטיות (גבשושיות דלקתיות קשות) הנגרמות על ידי ביופילם.58
Chung et al.מציעים להשתמש במוצרי HA לבדיקת עור לפני ההליך המתוכנן, אם כי הזמן הנדרש לפירוש תוצאות הבדיקה עשוי להיות אפילו 3-4 שבועות.59 הם ממליצים במיוחד על בדיקות כאלה לאנשים שעברו תופעות לוואי.שמתי לב בעבר.אם הבדיקה חיובית, אין לטפל שוב במטופל באותו חומר מילוי HA.עם זאת, ייתכן שהוא לא יבטל את כל התגובות מכיוון שהן נגרמות בדרך כלל על ידי טריגרים, כגון זיהומים נלווים שעלולים להתרחש בכל עת.59